Étude visant à déterminer si un produit expérimental appelé ACP-204 permet de réduire les hallucinations et les délires chez les personnes atteintes de psychose liée à la maladie d’Alzheimer

Critères d’inclusion :
1. Être un homme ou femme âgé(e) de ≥ 55 ans et ≤ 85 ans et vivant dans
la collectivité ou en établissement.

2. Être en capacité de comprendre la nature de l’étude et les exigences du protocole, et de donner un consentement écrit. Si le participant est jugé incapable de fournir un consentement éclairé, les exigences suivantes pour le consentement doivent être satisfaites :
a. Le représentant légal du participant (ou l’aidant, si la
réglementation locale le permet) doit fournir un consentement
écrit.
b. Le participant doit fournir un assentiment écrit (s’il en est
capable).
3. Répondre aux critères cliniques de maladie d’Alzheimer (MA) possible ou probable selon les critères de l’Institut national sur le vieillissement- Association Alzheimer (National Institute on Aging-Alzheimer Association, NIA-AA) de 2011
4. Présenter un biomarqueur sanguin OU une preuve documentée, comme une tomographie par émission de positons ou un biomarqueur du liquide céphalo-rachidien, indiquant la présence d’un dépôt de plaques amyloïdes et un changement neuropathologique compatible
avec la maladie d’Alzheimer, comme décrit dans le cadre de recherche 2018 du NIA-AA
5. Répondre aux critères révisés de psychose dans les troubles
neurocognitifs majeurs ou légers, établis par l’Association internationale de psychogériatrie
6. Score MMSE ≥ 6 et ≤ 24 lors de la visite 1 (sélection) et de la visite 2
7. Avoir une capacité verbale suffisante pour comprendre et répondre aux questions et suivre les procédures, avec des mesures correctives telles que des aides auditives et des lunettes de lecture si nécessaire, et accepter et être capable de participer à toutes les évaluations prévues
et de réaliser tous les examens requis.
8. Symptômes psychotiques depuis au moins 2 mois avant la visite de
sélection.
9. Présenter les scores suivants à la visite 1 (sélection) et à la visite 2 (référence) :
a. Score NPI (participants avec un aidant non rémunéré comme un
membre de la famille ou un ami) ou NPI-NH (participants avec un aidant rémunéré) ≥ 6 (fréquence × sévérité) pour les hallucinations ou les idées délirantes ou ≥ 9 pour la psychose
(hallucinations et idées délirantes); ET
b. Score CGI-S-ADP ≥ 4.
10. Vivre dans un lieu de résidence stable avant la visite 1 (sélection), sans projet de modifier les conditions de résidence avant la fin de la période de suivi de la sécurité d’emploi.
11. Avoir un aidant désigné (p. ex. un membre de la famille, un travailleur social, un intervenant social ou un infirmier) qui répond aux exigences suivantes :
a. De l’avis de l’investigateur, a un contact fréquent avec le participant pour pouvoir signaler avec exactitude les symptômes du participant et savoir si le participant prend ou
non le produit expérimental.

b. Parle couramment la langue locale dans laquelle les évaluations
de l’étude seront administrées.
c. Accepte de participer aux évaluations de l’étude et donne son
consentement écrit pour participer à l’étude.
12. Être en capacité d’effectuer toutes les visites de l’étude avec un aidant.
13. Avoir passé une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une tomodensitométrie (TDM) du cerveau (réalisée au cours des 3 dernières années à compter du début de la sélection) pendant ou après l’apparition de la démence qui est compatible avec le diagnostic de MA, selon l’avis de l’investigateur. En l’absence de ces examens, une IRM cérébrale sans produit de contraste ou une TDM crânienne sans produit de contraste doivent être effectuées pendant la sélection.
14. Si le participant prend un inhibiteur de la cholinestérase, de la mémantine ou les deux :
a. la dose du ou des médicaments doit être stable depuis au moins
12 semaines avant la visite 2 (référence) et il ne doit pas y avoir de projet actuel de modification de la dose au cours de cette étude ; OU
b. si le ou les médicaments ont été arrêtés, l’arrêt doit avoir eu lieu au moins 2 semaines avant la visite 2 (référence).
15. Si le participant prend un médicament antipsychotique au moment de la sélection, le traitement antipsychotique doit être totalement arrêté 3 jours avant la visite 2 (référence) (c.-à-d., aucune dose d’antipsychotique au cours des 3 jours précédant le jour de la visite de
référence), comme déterminé par l’investigateur en accord avec le moniteur médical. Les investigateurs ne devront pas sevrer un participant de médicaments interdits dans le but de l’inclure dans l’étude, à moins que l’arrêt du médicament soit jugé cliniquement approprié (p. ex. les symptômes ne sont pas bien contrôlés ou le participant ne tolère pas le médicament actuel).
16. Vaccination complète contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) conformément aux normes locales en fonction des antécédents médicaux/médicamenteux au moins 1 semaine avant la visite de sélection ; présenter un test de réaction de polymérisation en chaîne (PCR) pour le dépistage de la COVID-19 négatif à la sélection ; ne pas prévoir de recevoir un vaccin contre la COVID-19 pendant l’étude ou dans les 30 jours suivant la dernière dose du produit expérimental.
17. S’il s’agit d’une participante, elle ne doit pas être en capacité de procréer.

18. Si le participant est un homme, il devra utiliser un préservatif (même s’il est vasectomisé) à partir de la sélection et jusqu’à 90 jours après la dernière dose du produit expérimental.

Critères d’exclusion :
1. Être en soins palliatifs et recevoir des soins palliatifs de fin de vie, ou
être alité(e)
2. Nécessiter des soins infirmiers spécialisés (procédures qui ne peuventêtre administrées que par un membre qualifié du personnel infirmier ouun médecin, telles que notamment l’administration intraveineuse d’unmédicament, les procédures liées à l’insertion ou aux soins descathéters sus-pubiens et l’aspiration nasopharyngée ou partrachéotomie).
3. Femme enceinte ou qui allaite.
4. Symptômes psychotiques essentiellement attribuables à un syndromeconfusionnel, à l’abus de substances ou à une affection médicale ou psychiatrique (p. ex. schizophrénie, trouble bipolaire, trouble délirant) autres que la démence.
5. Épisode dépressif majeur dans les 3 mois précédant la sélection, conformément aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux-Cinquième édition (DSM-5).
6. Risque suicidaire actif à la visite 1 (sélection) ou à la visite 2 (référence), y compris une réponse « oui » aux questions 4 ou 5 de l’échelle d’évaluation de Columbia sur la gravité du risque suicidaire (C-SSRS) (actuelle ou au cours des 6 derniers mois) ou tentative de suicide
antérieure au cours des 2 ans précédant la visite 1 (sélection).

7. Score GCAS de 3 ou 4 basé sur l’évaluation du comportement par l’investigateur dans les 3 mois précédant la visite 1 (sélection) ou depuis la dernière visite lors de la visite 2 (référence).
8. Preuve de comorbidité médicale non neurologique ou utilisation de médicaments pouvant altérer sensiblement la fonction cognitive.
9. Antécédents d’accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique au cours des 12 derniers mois, avec preuves de déficience motrice ou sensorielle résiduelle.
10. Antécédents connus d’angiopathie amyloïde cérébrale, d’épilepsie, de néoplasme du système nerveux central (SNC) ou de syncope inexpliquée.
11. Fibrillation auriculaire, sauf en cas d’anticoagulation adéquate.
12. Hypotension orthostatique symptomatique avec des symptômes comme des vertiges posturaux ou présyncope, tels que mesurés par un score UKU de sévérité des vertiges orthostatiques supérieur à zéro, ou antécédents de chutes associées à une hypotension orthostatique, à la visite de sélection ou de référence.
13. Répondre à l’un des critères suivants :
a. Insuffisance cardiaque congestive de classe II selon la New York
Heart Association (Annexe C du protocole)
b. Angor de grade II ou supérieur (selon le système de classification
de l’angor de la société cardiovasculaire canadienne) (Annexe D
du protocole)
c. Tachycardie ventriculaire soutenue
d. Fibrillation ventriculaire
e. Torsade de pointes
f. Syncope due à une arythmie
g. Défibrillateur cardiaque implantable
14. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la visite 1 (sélection).
15. Antécédents personnels ou familiaux connus ou symptômes de
syndrome du QT long.
16. Avoir l’un des résultats suivants d’ECG à 12 dérivations à la visite 1
(sélection, ECG en triple exemplaire) ou à la visite 2 (référence, ECG
unique) :
a. Si le participant n’est pas sous citalopram, escitalopram ou
venlafaxine :
i. QTcF > 450 ms, si la durée de l’intervalle QRS est 470 ms, si la durée de l’intervalle QRS est ≥ 120 ms
b. Si le participant est sous citalopram, escitalopram ou venlafaxine :
i. QTcF > 425 ms, si la durée de l’intervalle QRS est 450 ms, si la durée de l’intervalle QRS est ≥ 120 ms
Si la valeur moyenne du QTcF dans la série des trois ECG réalisés à la sélection est prolongée en raison d’une cause identifiable et qu’il est médicalement approprié de remédier à cette cause, une nouvelle série d’ECG en triple exemplaire pourra être réalisée pendant la sélection en accord avec le moniteur médical. Dans ce cas, la nouvelle série d’ECG en trois exemplaires sera utilisée pour déterminer l’admissibilité duparticipant.

17. Fréquence cardiaque 2 × limite supérieure de la normale
e. Alanine aminotransférase (ALAT) > 2 × limite supérieure de la normale
f. Créatinine ≥ 2 mg/dl
g. Hémoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8,5 %
h. Taux anormal de thyroxine libre (T4)
i. Carence en vitamine B12
Les analyses de laboratoire peuvent être répétées pendant la sélection sur accord du moniteur médical. Les résultats répétés seront utilisés pour déterminer l’admissibilité du participant.
21. Antécédents connus d’infection par le virus de l’hépatite B, le virus de l’hépatite C ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les participants ayant des antécédents d’hépatite B sont admissibles s’il existe une documentation d’un test négatif pour l’antigène de surface de l’hépatite B et d’un test positif pour les anticorps dirigés contre
l’antigène de surface du virus de l’hépatite B. Les participants ayant des antécédents d’hépatite C sont admissibles s’il existe une documentation d’un résultat négatif pour l’ARN du virus de l’hépatite C.
22. Anomalie cliniquement significative du SNC qui contribue très probablement à la démence ou aux résultats d’IRM ou de TDM, notamment :
a. Masse lésionnelle intracrânienne (y compris, mais sans s’y limiter,
méningiome [> 1 cm3 avec preuve d’oedème péritumoral] ou
gliome)
b. Malformation vasculaire
c. Anévrisme intracrânien > 4 points selon le score PHASES
d. Preuve de > 4 dépôts d’hémosidérine (microhémorragies manifestes ou sidérose superficielle)

23. Nécessité d’un traitement par un médicament ou une autre substance interdit(e) par le protocole ou qui sera utilisé(e) en violation d’une restriction d’utilisation, ou d’un traitement par des anticorps monoclonaux dirigés contre la bêtaamyloïde moins de 5 demi-vies avant la sélection (p. ex. aducanumab dans les 4 mois précédant la sélection ou lécanémab dans les
4 semaines précédant la sélection). Les investigateurs ne doivent pas arrêter le traitement d’un participant par un médicament interdit dans le but de l’inclure dans l’étude à moins que l’arrêt du médicament ne soit jugé cliniquement approprié (par exemple, les symptômes ne sont pas bien contrôlés ou le participant ne tolère pas le médicament actuel).
24. IMC < 18,5 kg/m2 ou perte de poids involontaire connue de ≥ 7 % du poids corporel au cours des 6 derniers mois. 25. Le résultat du dépistage toxicologique urinaire à la visite 1 (sélection) indique la présence d’amphétamine/méthamphétamine, de barbituriques, de cocaïne, d’ecstasy (MDMA) ou de phéncyclidine (PCP). 26. Intervention chirurgicale majeure prévue entre la sélection et la fin de la période de suivi de la sécurité d’emploi. 27. Participation antérieure ou actuelle à une étude clinique portant sur un produit, un dispositif ou une intervention expérimental, dans les 30 jours ou les 5 demi-vies, selon la période la plus longue, précédant la visite 1 (sélection) OU participation antérieure à une étude clinique portant sur un traitement modificateur de la maladie dans les 6 mois précédant la visite 1. 28. Inclusion dans une étude clinique antérieure portant sur l’ACP-204 ou prise actuelle d’ACP-204. 29. Sensibilité ou réaction allergique significative à l’ACP-204 ou à ses excipients. 30. Antécédents de non-réponse au traitement par pimavansérine. 31. Employé ou membre de la famille d’un employé d’Acadia Pharmaceuticals, Inc. 32. L’investigateur ou le moniteur médical estime que l’étude est inappropriée pour le participant, quelle qu’en soit la raison.