Étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle et en groupes parallèles, visant à évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi et l’immunogénicité du JNJ-64042056, une immunothérapie active ciblant la protéine tau phosphorylée, chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer en stade préclinique

Critères d’inclusion:

1. Âge compris entre 55 et 75 ans, inclus, lors de la visite de randomisation.
2. Pathologie cérébrale tau élevée définie par un Braak 3 ROI SUVR > 1,1 sur une TEP tau de dépistage, revue de manière centrale par un lecteur qualifié.
3.  Score global CDR de 0 lors du dépistage et à la ligne de base.
4. MMSE ≥27 (avec ajustement éducatif).
5. Capacité à lire et à écrire, avec un minimum de 5 ans d’éducation formelle tel que rapporté par le participant et le partenaire d’étude lors du dépistage.
6. Le participant doit avoir un partenaire d’étude qui l’accompagnera aux visites spécifiées de l’étude. Un partenaire d’étude peut être un membre de la famille, un partenaire ou un ami désigné par le participant, âgé d’au moins 18 ans ou un adulte légal, qui peut ou non vivre avec le participant, ayant un contact hebdomadaire approximatif avec le participant (le contact peut être en personne, par téléphone ou toute autre communication audio/visuelle), et qui est disponible pour les visites requises.
7. Le participant doit signer un consentement éclairé (ICF) indiquant qu’il comprend l’objectif de l’étude ainsi que les procédures requises, et qu’il est disposé à participer à l’étude. Le partenaire d’étude du participant doit signer un consentement éclairé distinct indiquant qu’il comprend les exigences de l’étude et qu’il est disposé à participer à l’étude.
8. Disposé et capable de se conformer à ce protocole.
9. Le participant doit signer un consentement éclairé (ICF) indiquant qu’il comprend l’objectif de l’étude ainsi que les procédures requises, et qu’il est disposé à participer à l’étude. Le partenaire d’étude du participant doit signer un consentement éclairé distinct indiquant qu’il comprend les exigences de l’étude et qu’il est disposé à participer à l’étude.
10. Disposé et capable de se conformer à ce protocole.

Critères d’exclusion:

1. Preuve par IRM de toute maladie cérébrale ou pathologie intracrânienne autre que les signes très précoces potentiels de la MA (par exemple, une légère atrophie hippocampique) ou les changements typiques liés à l’âge (par exemple, des hyperintensités légères de la substance blanche sur l’IRM), qui, selon l’avis de l’investigateur ou du lecteur central en imagerie et/ou du sponsor, pourraient affecter la cognition.
2. Antécédents compatibles avec ou AD autosomique dominante connue (mutation identifiée dans la famille et/ou chez le participant).
3. Remplit les critères diagnostiques de la démence d’Alzheimer ou de démence non-Alzheimer, y compris, mais sans s’y limiter, la démence frontotemporale (DFT), la démence à corps de Lewy diffuse (DLBD), la démence vasculaire (VAD), la démence alcoolique, la démence de Parkinson, le Korsakov, la maladie de Creutzfeldt-Jakob ou d’autres maladies à prions, l’atrophie corticale postérieure.
4. Diagnostic de troubles cognitifs légers (MCI).
5. Présence de toute condition neurologique, psychiatrique ou médicale associée à un risque à long terme de déclin cognitif significatif ou de démence, y compris, mais sans s’y limiter, la maladie de Huntington pré-manifeste, la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, l’abus actif d’alcool/de drogues ou des troubles psychiatriques majeurs incluant, mais sans s’y limiter, un diagnostic actuel ou un antécédent de schizophrénie, de trouble schizo-affectif, de trouble bipolaire ou un épisode actuel de trouble dépressif majeur.
6. Taux de vitamine B12 ou de folate inférieurs à la limite inférieure de référence du laboratoire central, sauf si, selon l’avis de l’investigateur, cela ne nécessite pas de traitement.
7. Antécédents récents ou actuels (dans les 6 derniers mois) d’idées suicidaires cliniquement significatives, correspondant à un score de 4 (idées suicidaires actives avec une certaine intention d’agir, sans plan spécifique) ou 5 (idées suicidaires actives avec plan spécifique et intention) sur le C-SSRS, ou un antécédent de comportement suicidaire au cours de l’année écoulée, validé par le C-SSRS lors du dépistage.
8. Antécédents de ou maladie neurologique actuelle autre que la MA préclinique qui pourrait rendre l’interprétation de nouveaux signes ou symptômes neurologiques difficile.
9. Le participant présente des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde connues (par exemple, œdème/épanchement [ARIA-E] ou microhémorragies/sidérose superficielle [ARIA-H] dues aux anticorps anti-amyloïde administrés, inflammation liée à l’angiopathie amyloïde cérébrale [CAA], etc.) lors du dépistage.
10. Présence d’une maladie ou dysfonctionnement thyroïdien, sauf si, selon l’avis de l’investigateur, cela ne nécessite pas de traitement ou de changement de médicament existant.
11. Antécédents dans les 5 dernières années d’une maladie infectieuse grave ou d’un syndrome post-viral affectant le cerveau (par exemple, neurosyphilis, méningite, encéphalite, méningo-encéphalite, Covid long, maladie de Lyme).
12. Antécédents de traumatisme crânien antérieur classé comme modéré ou sévère, défini comme une blessure à la tête entraînant une perte de conscience de 30 minutes ou plus, un score initial de Glasgow à 12 ou plus à l’admission, amnésie post-traumatique ou confusion durant 24 heures ou plus, ou toute anomalie associée à l’imagerie cérébrale observée à l’admission.
13. Antécédents de pertes de connaissance inexpliquées autres que la syncope vasovagale dans les 5 années précédant le dépistage.
14. Présence d’épilepsie ou de crises non contrôlées. Si antécédents d’épilepsie ou de crises, elles doivent être bien contrôlées, sans survenue de crises dans les 2 années précédant le dépistage. L’utilisation de médicaments antiépileptiques est autorisée si la dose est stable depuis au moins 3 mois avant le dépistage.
15. Fonction anormale du système immunitaire résultant de : a. Conditions cliniques (par exemple, maladies auto-immunes ou immunodéficiences) susceptibles d’avoir un impact sur la réponse immunitaire induite par l’intervention de l’étude. Les participants atteints de maladies auto-immunes (par exemple, maladie thyroïdienne auto-immune, maladie inflammatoire rhumatismale auto-immune telle que la polyarthrite rhumatoïde, et diabète de type 1 ou 2) qui sont stables ou inactives sans l’utilisation de modulateurs immunitaires systémiques et de glucocorticoïdes peuvent être inclus à la discrétion de l’investigateur. Le traitement non immunomodulateur est autorisé. b. Utilisation de corticostéroïdes systémiques : chroniques (>10 jours) dans les 3 mois précédant le dépistage ou récurrents (pendant au moins 5 jours dans les 42 jours précédant la première administration de l’intervention de l’étude ou prévus pendant l’étude).
    Note : Les stéroïdes à dose non immunosuppressive (prednisone 5 mg po qd ou moins) et les stéroïdes oculaires, topiques ou inhalés sont autorisés. c. Administration d’agents antinéoplasiques et immunomodulateurs ou radiothérapie dans les 3 mois précédant le dépistage.
16. Critère modifié selon l’Amendement 1
    16.1 Examen physique ou neurologique cliniquement significatif anormal, signes vitaux, ECG à 12 dérivations ou résultats de laboratoire qui, selon l’avis de l’investigateur, ne sont pas appropriés et raisonnables pour la population étudiée. Un participant ayant de l’hypertension doit être exclu.
17. Critère modifié selon l’Amendement 1
    17.1 QTcB > 450 msec (pour les hommes, assignés à la naissance) ou > 470 msec (pour les femmes, assignées à la naissance), tel qu’évalué par le fournisseur central d’ECG lors du dépistage. Des ECG seront effectués en triplicata et les participants seront exclus si plus d’une des trois mesures de QTcB est > 450 msec (hommes, assignés à la naissance) ou > 470 msec (femmes, assignées à la naissance).
    Note : Les mesures ECG peuvent être répétées une fois ; pour toute anomalie potentiellement cliniquement significative, le site gérera le participant conformément aux pratiques cliniques standards.
18. Antécédents d’insuffisance hépatique modérée ou sévère ou d’insuffisance rénale sévère, à moins qu’elles ne soient complètement résolues depuis plus d’un an ; conditions cliniquement significatives hépatique, rénale, cardiaque, vasculaire, pulmonaire, gastrointestinales, endocriniennes, hématologiques, rhumatologiques, inflammatoires, auto-immunes ou métaboliques qui sont actuellement en cours (par exemple, nécessitant une surveillance fréquente ou des ajustements de médicaments, ou étant autrement instables).
19. Antécédents de cancer dans les 5 années précédant le dépistage (les exceptions sont les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau, ainsi que les carcinomes in situ du col de l’utérus, ou un cancer qui, de l’avis de l’investigateur avec l’accord écrit du médecin médical du sponsor obtenu avant la randomisation du participant par le site, est considéré comme guéri avec un risque minimal de récidive).
20. A subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, nécessitant une anesthésie générale) dans les 8 semaines précédant le dépistage, ou ne sera pas complètement rétabli de cette chirurgie, ou a une chirurgie prévue pendant la période où le participant est censé participer à l’étude.
    Note : Les participants ayant des interventions chirurgicales prévues sous anesthésie locale peuvent participer.
21. Le participant a une maladie aiguë cliniquement significative (cela ne comprend pas les maladies avec des symptômes mineurs tels que des épisodes de diarrhée transitoire ou une infection des voies respiratoires supérieures bénigne) ou une température ≥ 38,0ºC dans les 24 heures précédant la randomisation ; la randomisation à une date ultérieure est autorisée à la discrétion de l’investigateur et après consultation avec le sponsor.
22. Antécédents d’allergies, d’hypersensibilité ou d’intolérance à JNJ-64042056 ou à l’un des composants de JNJ-64042056 (voir la brochure de l’investigateur actuelle).
23. Antécédents de réaction allergique sévère (par exemple, anaphylaxie), y compris mais sans s’y limiter les réactions allergiques sévères aux vaccins précédents et/ou aux médicaments.
24. A reçu un traitement anti-amyloïde ou anti-tau. Si des preuves documentées peuvent être fournies montrant que le participant a été traité avec un placebo dans un essai clinique avec ces agents, la participation serait autorisée.
25. Le participant a reçu ou prévoit de recevoir : a. Des vaccins vivants atténués autorisés – dans les 28 jours avant ou après l’administration prévue de la première ou des interventions suivantes de l’étude. b. D’autres vaccins autorisés (non vivants) – dans les 14 jours avant ou après l’administration prévue de la première ou des interventions suivantes de l’étude.
26. A pris tout traitement non autorisé tel qu’indiqué dans la Section 6.8, Traitement préalable et concomitant avant la première dose prévue de l’intervention de l’étude.
27. A reçu une intervention investiguée (y compris des vaccins) ou a utilisé un dispositif médical investigué invasif dans les 3 mois ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue (6 mois pour les vaccins investigués), avant la randomisation, ou est actuellement inscrit dans une étude investiguée.
28. Titre ANA positif à une dilution de 1:160 ou plus lors du dépistage chez les participants sans symptômes cliniques de maladie auto-immune.
29. Présence de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) [ou anticorps anti-noyau de l’hépatite B (HBcAb)] lors du dépistage ou dans les 3 mois avant la première dose de l’intervention de l’étude.
30. Résultat positif à l’examen des anticorps contre l’hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois avant le début de l’intervention de l’étude. NOTE : Les participants ayant un anticorps positif pour l’hépatite C en raison d’une maladie antérieure guérie peuvent être inclus seulement si un test négatif de l’ARN du VHC de confirmation est obtenu.
31. Test de dépistage positif pour les anticorps du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
32. Le participant présente des contre-indications à l’IRM (par exemple, certaines prothèses et implants, claustrophobie, pacemaker).
33. Contre-indication à la tomographie par émission de positrons (TEP), par exemple, exposition passée ou planifiée aux radiations ionisantes qui, combinée avec l’administration prévue du ligand TEP tau de l’étude, entraînerait une exposition cumulative dépassant les limites d’exposition locales recommandées.
34. Le participant a donné 1 ou plusieurs unités (environ 450 mL) de sang ou a subi une perte aiguë d’une quantité équivalente de sang dans les 90 jours précédant la randomisation.
35. Employé de l’investigateur ou du site d’étude, avec une implication directe dans l’étude proposée ou d’autres études sous la direction de cet investigateur ou site d’étude, ainsi que les membres de la famille des employés ou de l’investigateur.
36. Toute condition pour laquelle, de l’avis de l’investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du participant (par exemple, compromettant son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou fausser les évaluations spécifiées par le protocole.
37. 37.1 Antécédents de troubles de l’utilisation de drogues ou d’alcool ou de consommation régulière de cannabis, avant le dépistage, ou test positif pour l’alcool ou d’autres drogues d’abus (y compris les barbituriques, opiacés, cocaïne, amphétamines et benzodiazépines) lors du dépistage (sauf si lié au traitement actuel). L’utilisation régulière du cannabis n’est pas autorisée (c’est-à-dire un usage hebdomadaire ou plus fréquent sur plusieurs mois).
38. Maladie connue ou suspectée du système de conduction (y compris mais sans s’y limiter : syndrome du sinus malade, stimulateur cardiaque permanent ou défibrillateur cardioverteur implantable, bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire [AV] de premier degré ou supérieur, prolongation du QTcF), bradyarythmies auriculaires, tachyarythmies auriculaires, syndrome tachy-brady, autre maladie intrinsèque du nœud sinusal (y compris mais sans s’y limiter : amylose, hémochromatose, remplacement graisseux, sarcoïdose, sclérodermie, ataxie de Friedreich, dystrophie musculaire, antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, myocardite, péricardite, maladie cardiaque rhumatismale, blessure chirurgicale, artérite) et autres causes de tonus vagal élevé (y compris mais sans s’y limiter : hypersensibilité du sinus carotidien, dysfonctionnement autonome, hypothyroïdie sévère, hypoxémie induite par l’apnée du sommeil).
39. Prise de médicaments concomitants pouvant supprimer de manière significative la fonction du sinus ou du nœud AV comme noté dans la Section 6.8, Traitement préalable et concomitant avant la première dose prévue de l’intervention de l’étude.